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以类风湿关节炎为例解读肢体痹病的现代医学实质
陈永 余焙佳 宣亚男 肖长虹
摘要 RA是中医肢体痹的典型代表，但对痹病本质尚缺乏中医基础研究。本论文通过对当前RA的中西医文献总结、归纳，赞同致痹因子相当于炎症细胞及其分泌的炎症因子。并由此引申炎症导致了纤维化相当于“气血痹阻”， 血管翳纤维化导致的关节及肌肉酸痛、麻木、重着、屈伸不利，关节肿大灼热等痹症症候。本文还参考血管生成在癌症中的机制以及在RA中的研究来解释“气滞血瘀”在RA中的作用，成为痹病的现代医学本质。相信这样较为合理的假说，可以促进中医痹症基础理论研究。
关键词：痹病；类风湿关节炎；纤维化；血管生成；活血化瘀
Taking rheumatoid arthritis as an example to interpret the modern medical essence of limb Bi in TCM
Chen Yong, Yu Bingjia, Xuan Yanan, Xiao Changhong
Department of Rheumatology, Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Southern Medical University, Guangzhou 510330, China
Abstract Rheumatoid arthritis (RA) is a typical representative of limbs Bi in Chinese medicine. There is a lack of basic research on Bi syndromes. This paper summarizes the current Chinese and Western medical literatures of RA, and agrees that the Bi factor is equivalent to inflammatory cells and their secreted inflammatory factors. And thus the inflammation leads to fibrosis is equivalent to "blood stasis", fibrosis of pannus leads to joint and muscle soreness, numbness, heavy, flexion and extension, joint swelling and burning snoring symptoms. This article also refers to the mechanism of angiogenesis in cancer and the study in RA to explain the role of "qi stagnation and blood stasis" in RA, which become the modern medical essence of Bi. We believe that such a more reasonable hypothesis can promote the basic theoretical research of Bi syndromes.
Key words: Bi syndrom; rheumatoid arthritis; fibrosis; angiogenesis
类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是由巴黎的Augustin Jacob Landré-Beauvais（1772-1840）医生于1800年*次描述[1]。“Rheumatoid Arthritis”是基于希腊语的水肿和关节发炎组合而来。RA是*常见的慢性自身免疫性疾病，*常见累及关节，导致关节破坏畸形[2]。疾病亦可累及身体其他 部位，导致红细胞下降、间质性肺炎、动脉粥样 硬化等多个器官或系统损害[3]。RA患病率为0.5％-1％，每年新发病人数为每5-50人/10万人[4]。
许多方法已被用于RA治疗，中医药是一种重要的治疗策略之一[5]。包括中草药、针灸和推拿按摩等多种治疗方式都对RA有不同程度的治疗效果，相关机制探索也有开展。已经发现抗风湿中草药的许多有效成分能够抑制RA的病程发展，并且已经证实了一些有效成分。此外，使用针灸和按摩来缓解疼痛、扩大关节运动和调节情绪、提高RA患者的生活质量[6, 7]。
RA属于中医“痹”症范畴[8]。很好地诠释中医“痹”症的现代医学含义，对于指导中医药治疗RA机制研究具有重大意义。另外，中医基础理论也能够指导现代医学研究[9]。深入理解“痹”的中医内涵，能够指导RA的发病机制研究。
1致痹因子与炎症因子
中医所谓“痹”，即痹阻不通。痹症是指人体机表、经络因感受风、寒、湿、热等引起的以肢体关节及肌肉酸痛、麻木、重着、屈伸不利，甚或关节肿大灼热等为主症的一类病证[10]。古代痹证的概念比较广泛，包括内脏痹和肢体痹。内脏的痹症诸如心脑血管疾病（胸痹）等[11]，而肢体痹可能囊括了多种肌肉关节疾病，如类风湿关节炎[12]、痛风[7]、强直性脊柱炎[13]等多种风湿性疾病。虽然中医的病名与现代医学的病名无法准确重叠，但是这反映了痹症所代表的从心血管疾病到RA共同的发病机制。庞宇舟等将中医理论的风、寒、湿、等称为“致痹因子”[12]。笔者认为，致痹因子相当于现代医学中的多种疾病发病机制中相关的炎症因子，如TNF-a、EGFR、IL-6、IL-17等（图1）。如此，即可利用炎症因子、疾病发生的共同炎症相关信号通路等同于致痹因子去解释疾病的发病机制，相当于“异病同治”的机理[14]；也就是不同的疾病，不仅具有中医相同的辨证，这些疾病也可能表现再疾病的现代医学发病机制上[15]。
图1 致痹因子相当于炎症因子在疾病中的现代医学诠释
Figure 1 The Bi factor is equivalent to the modern medical interpretation of inflammatory factors in diseases.
2 痹与血管翳纤维化
血管翳（Pannus）一词来源于拉丁语的“tablecloth（桌布）”。用于描述由浆细胞、巨噬细胞、及淋巴细胞共同形成、释放免疫球蛋白与类风湿因子、滑膜的炎症和滑膜成纤维细胞活跃的增殖导致血管翳的形成和软骨、骨、肌腱、韧带和血管的破坏的病理过程[16, 17]。如果说，致痹因子相当于炎症细胞及其分泌的炎症因子，那么血管翳纤维化就是“气血痹阻”的集中体现（图2）。
图2 OA、RA患者滑膜标本组织学比较： RA膝关节滑膜血管翳标本（B）的血管增生程度、纤维化程度明显高于OA（OA），其中血管增生未见显著性差异（C）、纤维化程度有明显差异（p=0.0002）（D）。
Figure 2 Histological comparison of synovial specimens in patients with OA and RA: The degree of vascular hyperplasia and fibrosis of RA knee joint synovial pannus (B) was significantly higher than that of OA (OA), and there was no significant difference in vascular proliferation.(C ), there was a significant difference in the degree of fibrosis (p = 0.0002) (D).
我们对72例RA患者和24例OA患者由关节腔镜手术获取的膝关节滑膜组织由2位病理专家参考动物实验研究[18]及临床经验进行严重程度评分（血管增生程度：0，无血管增生；1，血管轻度增生；2，血管中度增生；3，血管重度增生。纤维组织增生程度：0，无纤维组织增生；1，纤维组织轻度增生；2，纤维组织中度增生；3，纤维组织重度增生）。观察结果显示，RA血管翳的纤维化程度明显高于OA。
纤维化是见于慢性炎症性疾病的常见病理过程，其特征在于组织的过度生长、硬化或瘢痕形成，这是由于细胞外基质的过度积累并且可能导致器官功能障碍[19]。本质上纤维化是组织遭受损伤后的修复反应，以保护组织器官的相对完整性。增生的纤维结缔组织虽然修复了缺损，但却不具备原来器官实质细胞的结构和功能。如果这种修复反应过度、过强和失控时，就会引起器官的纤维化和导致器官的功能下降[20] 。RA除了累及关节，作为一种系统性自身免疫病，还可累及肺，RA中肺纤维化的发生率在2-8%[21]。而在关节的局部，所有患者均可发生不同程度的纤维化。血管翳的形成，尤其是其纤维化不但隔绝了骨头通过滑膜获取营养，而且能释放多种炎性介质与蛋白水解酶，对关节软骨、软骨下骨、韧带肌腱等组织进行侵蚀，引致骨关节软骨破坏，软骨下骨溶解，关节囊破坏松弛，关节错位，关节融合、骨化[22]。RA关节血管翳纤维化，是关节损坏和畸形、导致功能丧失的重要病理机制。由此可以诠释，RA血管翳的纤维化是关节及肌肉酸痛、麻木、重着、屈伸不利，关节肿大灼热等痹症症候的病理学机制。
3 痹与血管生成
在比较RA与OA的滑膜血管翳形态时，我们发现在OA血管翳同样存在着血管增生，低于RA，但无统计学差异（图2 A-C）。事实上OA也是中医学肢体痹的一种[23]。虽然存在严重程度的不同，但是OA与RA血管翳形成的机制在形成上有着相似的机制[24]。Furuzawa等对5例OA及RA的滑膜组织对比研究发现，所有患者均有血管或纤维性血管翳；在所有组织样品中观察到滑膜增殖、炎性浸润和细胞外基质蛋白减少。OA中的软骨细胞增殖低于RA软骨。OA滑膜组织表达的蛋白多糖水平低于RA滑膜。OA中的II型胶原蛋白水平低于RA软骨。 与OA血管翳相比，在RA 血管翳的上清液中发现显着更高水平的IL-1β。在OA和RA血管翳上清液中检测到相似水平的TNF-α，IL-8和金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）-1[25]。
血管生成在健康和疾病状态均可发生。当新组织形成时，它有生长和维持的血液供应至关重要，对于这种状态就形成了血管增生，这在各种癌症的发病机制[26] 及作为干预靶点研究非常丰富[27]。OA和RA同是肢体痹，滑膜也都存在着过度的血管增生（图2）。在RA中，新血管生成是促进增生性病理性滑膜发展的早期和关键事件。在血管增生和滑膜炎症之间，还存在着正反馈调节机制。根据*近在癌症及其他方面使用的血管靶向疗法的发展，干预RA血管翳血管形成可能存在潜在的治疗意义[28]。在癌症包块的血管过度生成中，血管内皮细胞的幼稚、增生、肥大，基底膜的增厚和肿胀，血管管腔的狭窄，使得这些微血管供氧能力低于正常组织中的微血管[29]；这一现象与中医认为的“血瘀而成瘤”如出一辙[30]。
越来越多的证据证明，虽然新血管向增强的炎性细胞团提供氧气，但新生血管网络功能失调，并且无法恢复组织氧气稳态。因此与肿瘤组织相似，类风湿关节滑膜仍然是明显缺氧的环境[31]。如此看来，血管生成学说似乎与“气滞血瘀”不谋而合，从而成为痹病的现代医学本质。
小结与展望
RA血管翳的形成包含了滑膜增生、血管生成、炎症细胞浸润、间质纤维化等病理特点。这些病理机制在发病过程中相互影响，形成了炎症加重、骨破坏、纤维化的级联反应[32]。RA是中医肢体痹的典型代表，但对痹病本质尚缺乏中医基础研究。
中医基础理论与现代医学的基础及临床有很多有趣的相通性[9]。例如阿司匹林除了抗血小板积聚成为心脑血管疾病的基础用药；还作为非甾体消炎镇痛药，可以用于RA的消炎止痛；可以作为结肠癌的分子靶向药物，充分体现了“活血化瘀”干预肢体痹、内脏痹的中医机制[33]。
本论文通过对当前RA的中西医文献总结、归纳，赞同致痹因子相当于炎症细胞及其分泌的炎症因子；并由此引申炎症导致了纤维化就相当于“气血痹阻”， 血管翳纤维化导致的关节及肌肉酸痛、麻木、重着、屈伸不利，关节肿大灼热等痹症症候。本文还参考血管生成在癌症中的机制以及在RA中的研究，来解释“气滞血瘀”在RA中的作用，成为痹病的现代医学本质。相信这样较为合理的假说，可以促进中医痹症基础理论研究。
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参考文献
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