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甘草酸抗炎抗病毒及免疫调节作用研究进展

收藏 2020-02-28

（文献摘录于《解放军药学学报》 1999年10月第15卷第5期）

甘草酸抗炎抗病毒及免疫调节作用研究进展

高章圈^① 张建新^② 徐铎于俊荣

①河北省计划生育科学研究所石家庄 050071②河北省医学科学院石家庄 050021

摘要目的:综述近年来甘草酸类及其制剂在抗炎、抗病毒、免疫调节方面的药理研究和应用状况, 以供研究和临床参考。方法:查阅近几年国内外有关文献资料, 并进行分析评述。结果:甘草酸类具有抗炎、抗病毒、免疫调节及抗动脉硬化、抗癌等作用。结论:甘草酸类在抗炎、抗病毒及免疫调节方面具有良好的研究发展和应用前景。

关键词 甘草酸;抗炎;抗病毒;免疫调节

现代研究证实,甘草酸(glycyrrhizic acid,GA)是甘草中*重要的有效成分之一。近年来,有关甘草酸及其盐类(即甘草甜素, glycyrrhizin, GL)的药理和应用研究有了很多报道, 研究范围很广泛。多数研究者认为,甘草酸类具有抗炎、抗病毒及增强免疫功能等作用, 临床用于肝炎、支气管炎、胃溃疡和艾滋病、某些癌症及皮肤病的治疗取得较好效果。随着研究的深入, 甘草酸类的其它作用也正得到逐步开发^[1]。

1、抗炎作用

研究证实,甘草酸类对多种急慢性炎症模型均有明显的抑制作用。黄能慧等[2]报道, 甘草酸单铵盐腹腔注射给药,对小鼠化学性耳廊红肿、腹腔毛细血管通透性增高具有显著抑制作用,可明显减轻急性炎性反应时红、肿、热症状。同时对大鼠棉球肉芽肿也具有明显抑制作用,两个剂量(80、240mg·kg-1)的抑制率分别为 9.78%和 15 .70 %,抗炎效果接近于地塞米松。陈剑雄等[3]观察了甘草酸单铵盐对豚鼠细菌性支气管炎的预防作用,采用腹腔注射给药4d后,可明显抑制豚鼠支气管哮喘的发生,表现为对引喘细菌内毒素反应性的降低,引喘时间明显延长。

抗炎是甘草酸类*主要的药理作用,对甘草酸抗炎机理的研究一直被人们所关注,也取得了一些进展。多数报道认,其抗炎机理与抑制前列腺素(PGs)等介质的作用有关。已知花生四烯酸(AA)由环氧合酶与脂氧酶途径代谢产生PGs、白三烯等炎症介质。一般认为,甘草酸可能通过对AA水解所需的磷脂酶A2的抑制作用来抑制PGs的合成与释放。另外,一些体外实验证实,甘草酸可增强Mψ产生NO的能力。Yi等[4]发现甘草酸既增加与干扰素γ共同培养的Mψ产生NO的能力,也增强与ConA共同培养的Mψ产生NO的能力。 Kondo等[5]报道,甘草酸刺激Mψ产生NO的浓度是对照组的3倍。NO可参与抗感染防御等重要生理活动,还可直接增强环氧酶的活性。同时,低浓度PGE2能促进NO的产生；高浓度 PGE2却有抑制作用, NO与 PGE2之间可存在一个相互调控的网络。因此,对PGE2和NO生成及对环氧合酶的调节作用与甘草酸类抗炎作用机理之间有密切关系。

Ohtsuki[6]对甘草酸对蛋白激酶的影响进行了研究,证实浓度为1～10mmol·L-1的甘草酸可促进酪激酶CK-Ⅱ的催化磷酸化反应,但浓度升高为50mmol·L-1时却有抑制作用。Harada 等[7]也发现了类似反应,并认为甘草酸对CK-Ⅱ介导的磷酸化反应与其抗炎效应之间有很大关系。已知酪氨酸蛋白激酶能催化ATP使γ-磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上,使酚羟基磷酸化,酪氨酸蛋白激酶既参与激素和生长因子等胞外信息的传递,也和细胞的增殖和恶变有关。研究甘草酸与磷酸化反应调控之间的关系,对于揭示甘草酸抗炎机理意义重大, 目前正在得到深入研究。

2、抗病毒作用

抗病毒作用是甘草酸类主要药理作用之一。近年来,有关甘草酸、甘草甜素对肝炎病毒、艾滋病病毒及其它病毒的作用研究和应用均有很大进展, 甘草甜素片已被正式用于临床治疗乙肝病人。

2.1对肝炎病毒的作用

研究证实,甘草酸具有抑制肝脏损伤的作用,且18α-甘草酸作用强于18β -甘草酸。研究者发现,18α-甘草酸能明显抑制D-半乳糖引起的大鼠血清ALT活力增高,使肝组织腐胺水平下降、炎性坏死减轻,同时促进正常肝细胞再生,明显提高大鼠存活率[8]。有人对甘草酸防治肝炎性肝硬化的作用进行了研究,证实甘草酸对成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型前胶原 mRNA 的表达有明显抑制作用。因为Ⅰ、Ⅲ型胶原与肝脏纤维化的形成有密切关系,因此,认为甘草酸的抗肝纤维化作用除与其减轻肝细胞炎症反应有关外,另一个作用环节很可能是对成纤维细胞 mRNA 表达的直接抑制作用[9]。

肝炎是危害人类健康的严重疾病之一,尤其是慢性肝炎可引起肝硬化、肝癌等后果, 目前仍缺乏治愈率高、疗效稳定的药物。近年来,应用甘草酸制剂治疗慢性肝炎均取得良好疗效。Arase等[10]对甘草甜素制剂强力新(SNMC:含0.2%甘草甜素、2%甘氨酸、0.1%半胱氨酸)防治慢性丙肝患者肝细胞癌变的长期效果进行了研究。453名患者共服用SNMC2年～16年, 结果发生癌变者为7%；而对照组109名患者仅短期使用SNMC或改用干扰素等治疗,发生癌变者占12%。其中使用SNMC15年的患者癌变率为12%,而未使用SNMC者为25%,表明 SNMC 可明显降低慢性丙肝患者长期治疗的癌变率。

2.2对艾滋病病毒的作用

八十年代日本学者首次报道了甘草甜素抗艾滋病病毒HIV的作用,曾引起轰动。艾滋病的治疗原则是阻止病毒增殖和激活网状内皮系统,使免疫力增强。Watanbe 等[11]给C57BL/6 小鼠感染HIV病毒制成艾滋病模型后,观察了SNMC的治疗效果,发现SNMC虽然不能明显提高小鼠模型的存活率。但一些经SNMC治疗的小鼠存活期明显延长,并且这些小鼠的脾、淋巴结肿大被明显抑制,对肝细胞、脾细胞和淋巴结细胞进行培养后,发现它们的增殖能力增强。他还发现肝淋巴细胞可能对抑制HIV感染具有重要作用。SNMC临床用于艾滋病患者也收到一定效果,但仍需进一步观察[1]。

2.3对其它病毒的作用

八十年代曾报道甘草酸及甘草甜素体外对单纯疱疹病毒和水痘 ─带状疱疹病毒及人乳头瘤病毒有抑制作用,临床用于患者有较好疗效。*近,有学者利用小鼠模型研究了甘草甜素的抗流感病毒作用。研究者给小鼠接种流感病毒H2N2后,皮下注射甘草甜素观察了其治疗效果,结果实验组小鼠存活率明显高于对照组,组织病理学观察发现实验组小鼠肺部损伤明显轻于对照组。研究者还将实验组小鼠脾淋巴细胞转移给正常小鼠后使其暴露于感染环境,结果发现小鼠100%生存,而未接种者均感染流感后死亡。但体外实验未发现甘草甜素对流感病毒有抑制作用。对其作用机理,该作者认为与甘草甜素诱导体内T淋巴细胞产生γ干扰素有关[12]。 Badam[13]通过体外实验证实,甘草酸、甘草酸铵对日本脑炎病毒均有抑制作用,浓度为500μg·ml-1的甘草酸96h可抑制100%空斑形成。他还发现甘草酸铵的抑制作用稍弱于甘草酸, 但其作用机理仍不清楚。

3、免疫调节作用

甘草酸类具有非特异性免疫调节作用,其主要是增强细胞免疫作用,可增强M吞噬功能消除抑制性Mφ的抑制活性,还可选择性地增强辅助性T淋巴细胞的增殖能力和活性.使CD4+细胞增加CD8+细胞减少。对多种细胞因子的生成与分泌具有调节作用,可促进淋巴细胞产生IL-2、IFN-γ,抑制IL-4或IL1-10的生成的[14、15]。但目前对这种免疫调节的详细机制还缺乏了解。Zhmg等[16]的研究显示其草酸对小鼠未成熟胸腺细胞培养过程IL-2的分泌及其受体的表达具有促进作用，但与以往报道有所不同的是，该作者发现甘草酸对胸腺的细胞增殖有某些抑制作用。这种抑制并不表现为对细胞的毒性反应,而可能表现为对细胞DNA转录水平的某种抑制作用。其详细机理不清楚，但他推测认为，甘草酸可能通过更为复杂的机制发挥对淋巴细胞的调节作用。

4其它作用

甘草酸具有降血脂作用,可阻止动脉粥样硬化的形成。通过动物模型证实甘草酸灌胃对实验性小鼠、大鼠血脂增高均有明显抑制作用对高脂饮食诱发的家鸽血清胆固醇升高也有明显抑制作用，病理学观察发现,给药组主动脉血管病理改变比对照组明显减轻[17]。另有实验研究显示,甘草酸可明显提高缺血性犬脑ATP酶和LDH的活性,改善脑细胞能量代谢,减轻脑水肿，促进脑功能恢复，提示甘草酸在治疗心脑血管疾病方面具有开发前景[18]。

甘草酸还具有防癌抗癌、抗射线伤害及治疗某些皮肤病等作用。在应用甘草酸防治黄曲霉素B1和二乙基亚硝胺诱发的大鼠肝癌前病变的实验中，证实甘草酸对癌前病变有明显抑制作用,对病变过程中DNA损伤有保护作用，可使γ-谷氨酰转肽酶阳性细胞增生灶减少[19]。Lin等[20、21]观察了甘草酸对受到X射线及γ射线伤害后小鼠的促进恢复作用,证实甘草酸可明显加快受伤害后小鼠脾脏、胸腺、睾丸称重指数及DNA合成的恢复。同时,还使小鼠外周血白细胞计数、淋巴细胞计数以及中性白细胞、单核细胞吞噬功能等指标的恢复明显加快。吴绍熙等[22]给难治性银屑病患者单纯服用甘草甜素25mg/次，tid，4周为一疗程。结果18例患者中,16例有不同程度的疗效,其中,13例疗效判定为优或佳。所有患者均未见病情加重或其它不良反应。王茂义等[23]将甘草铵霜用于湿疹、荨麻疹、皮炎及皮肤淀粉样变性等皮肤病的治疗，有效率达92%。

甘草酸类制剂副作用很少,但长期大剂量使用时,可引起类醛固酮样副作用主要是引起高血压、低血钾及水,钠潴留等症。一般认为其发生机制与该类药物结构中具有与皮质激素相似的结构有关。贺平等[24]研究证实,给小鼠静脉注射甘草酸后，血浆甘草酸量一时曲线呈二房室模型。甘草酸绝大部分与血浆蛋白结合，游离药物浓度很低，当长期大剂量使用甘草酸后，血浆蛋白结合率达到饱和后引起游离药量增加而生产不良反应。目前研究者正在探索降低副反应发生的途径和方法。

5 结束语

综上所述,甘草酸类的药理作用是多方面的,其应用已由传统范围向抗炎、抗病毒、增强机体免疫力等新领域拓展,对于预防治疗某些常见病.多发病及某些慢性病有新的发现尤其是抗炎方面的应用具有较高的价值。应加强这方面的研究。

2020年02月14日唐红文整理，复旦大学内科学博士陈永指导

参考文献：略

甘草养阴汤中，以甘草为君药。甘草养阴汤:甘草泻心汤(药食同源版)由复旦大学内科学博士陈永(Dr.Yong Chen)在东汉名医张仲景的甘草泻心汤基础上改良而成,主要由甘草、罗汉果、蒲公英等保密配伍而成。具有抗衰、改善失眠,治疗白塞病(口腔、消化道溃疡),改善胃肠功能,软化血管等功效;亦可预防心脑血管疾病、肿瘤、推测能够辅助人群寿命120岁左右。

目前公司的产品甘草养阴汤定位为药食同源产品(并非保健品)进入市场。前期已经观察到产品在部份人群服用后对复发性口腔溃疡、老年斑、胃溃疡、失眠、肠炎、慢性便秘、白塞病、乙肝等多种疾病有着良好的功效。对肿瘤患者改善体力、调节免疫方面效果显著。